从头设计 (de novo)

设计方法 · 更新于 2026-07-29

从头设计指不依赖天然模板，从零构造具备目标结构或功能的新蛋白质。 典型流程为「先定骨架，再定序列」。

总体流程

1. 确定目标拓扑：如 TIM 桶、β 三明治、对称环等。
2. 生成骨架：早期用 Rosetta 片段拼接，现多借助 RFdiffusion 等扩散模型。
3. 序列设计：用 ProteinMPNN 等网络反向搜索可稳定该骨架的氨基酸序列。
4. 结构预测过滤：用 AlphaFold2 验证设计结构能否自洽折叠。
5. 实验验证：合成基因、表达、做 CD / 晶体 / 冷冻电镜确认。

与传统同源建模的区别

同源建模在已知模板上做微调，产出结构接近天然蛋白；从头设计产出的是自然界 不存在的新折叠，更考验「可设计性」与物理合理性。

经验法则：先用扩散模型生成多样骨架，再用序列设计网络做多轮采样， 最后用结构预测剔除不可折叠的候选。